Os cientistas de Harvard encontram evidências de que ALS e SMA podem ser tratados com um fármaco comum
Pesquisadores do Instituto de Células-Tronco de Harvard (HSCI) identificaram um composto que ajuda a proteger as células destruídas pela atrofia muscular espinhal (SMA), a doença genética fatal mais freqüente em crianças menores de 2 anos de idade.
A SMA é uma doença neurodegenerativa dirigida aos neurônios motores, as células nervosas longas que reencaminham mensagens do cérebro para os músculos e que, consequentemente, são responsáveis pelos movimentos corporais, incluindo andar, engolir e até respirar. Pacientes com formas mais leves de SMA experimentam desgaste muscular que pode confiná-los a uma cadeira de rodas, enquanto as formas mais graves causam paralisia e morte antes do segundo aniversário.
Cerca de uma em cada 50 pessoas são portadoras genéticas da doença.
Devido a um gene disfuncional, muitos neurônios motores em pacientes SMA são incapazes de produzir quantidades adequadas de uma proteína chamada sobrevivência do neurônio motor (SMN). A deficiência provoca estresse celular e, eventualmente, morte celular. Em vez de corrigir o gene, que tem sido a estratégia de muitos laboratórios procurando desenvolver terapias SMA, a equipe de Harvard identificou um composto que ajuda a estabilizar a proteína SMN tanto em neurônios humanos em um prato e em modelos de mouse.
As descobertas foram publicadas na revista Cell Reports.
"Esta descoberta abre novas linhas de interrogatório de drogas", disse Lee Rubin, principal membro do corpo docente do HSCI e autor sênior do estudo. O laboratório de Rubin, que atua no Departamento de Células-Tronco e Biologia Regenerativa de Harvard, usa células-tronco pluripotentes induzidas (células iPS) para fazer modelos humanos de doenças neurológicas.
Em 2015, Rubin fez uma variedade de tipos neuronais das células iPS de pacientes SMA, a fim de determinar por que os neurônios motores em particular foram alvo, e descobriram que eles experimentaram uma resposta ao estresse fatal semelhante aos neurônios motores afetados pela esclerose lateral amiotrófica (ELA) A doença neurodegenerativa de início tardio mais comumente conhecida como doença de Lou Gehrig.
Além disso, alguns neurônios motores SMA afetados estavam morrendo antes dos outros, embora todos os neurônios tivessem as mesmas mutações genéticas e estivessem experimentando o mesmo ambiente estressante.
"Claramente, alguns neurônios motores estavam sobrevivendo, então a próxima pergunta foi se isso é aleatório ou se há uma explicação molecular", disse Rubin.
No início de seu estudo mais recente, os pesquisadores descobriram que dentro de uma única placa de Petri de neurônios motores derivados de um paciente SMA, alguns produziram até quatro vezes mais proteína SMN do que seus vizinhos. Ao longo do tempo, os neurônios motores com níveis mais elevados de SMN foram mais propensos a sobreviver após a exposição a ambientes tóxicos e estressores.
Quando a equipe analisou os neurônios motores derivados de pacientes com ELA, eles encontraram resultados semelhantes: neurônios motores com níveis mais elevados de SMN eram mais prováveis de sobreviver do que aqueles com níveis mais baixos.
"A surpresa foi quando olhamos para uma cultura de controle e também vimos diferenças entre os neurônios individuais", disse Rubin.
"É claro que a proteína SMN é necessária para a sobrevivência de todos os neurônios motores, não apenas os neurônios motores direcionados pela ALS ou SMA", disse Natalia Rodríguez-Muela, colega de pós-doutorado no laboratório de Rubin e co-primeira autora do artigo. Os resultados sugerem que se a equipe pudesse aumentar a quantidade de proteína SMN em qualquer neurônio motor único, eles seriam capazes de resgatar a célula.
Durante a vida de uma célula, as proteínas são constantemente feitas e degradadas, feitas e degradadas novamente. Para interromper o processo de quebrar a proteína SMN, os pesquisadores olharam para uma família de proteínas chamadas Cullins, que atuam como uma parte da maquinaria celular que regula a degradação de proteínas.
Em 2011, o laboratório de Rubin determinou que uma enzima chamada GSK3b ajuda a controlar a estabilidade de SMN. Quase todas as proteínas degradadas pela GSK3b são sinalizadas para a degradação por uma via que envolve um membro específico da família Cullin. Rubin disse que os pesquisadores hipotetizaram que, se pudessem bloquear esse processo mediado por Cullin, as proteínas SMN não seriam sinalizadas para degradação e permaneceriam estáveis por mais tempo.
Os pesquisadores, liderados pela co-primeira autora Nadia Litterman, depois dosaram neurônios motores humanos e murinos com um composto conhecido para bloquear o Cullin específico e descobriram que a exposição ao composto tornava as proteínas SMN mais estáveis e mais abundantes. Como consequência, o composto promoveu a sobrevivência de todos os neurónios motores, tanto em células humanas no prato como em modelos de ratinho.
Além disso, os ratos com SMA, mesmo as formas mais graves da doença, tiveram alguns de seus sintomas melhorar após a exposição ao composto.
"Este processo aponta para uma direção terapêutica inexplorada que poderia beneficiar pacientes não de uma, mas duas doenças separadas", disse Rubin.
Escritório de Harvard de Desenvolvimento Tecnológico apresentou um pedido de patente sobre a abordagem.
Este trabalho foi apoiado pela Fundação SMA, National Institute of Neurological Disorders and Stroke conceder P01 NS066888,
